Un prometedor enfoque para desarrollar una píldora anticonceptiva masculina

En 1960, la población mundial era de unos 3,000 millones de habitantes, menos de tres décadas después, en 1990, superaba los 5,000 y en 2022 alcanzó los 8,000 millones. Y la tendencia continúa: si se cumplen las proyecciones, en 2037 habrá 9,000 millones de personas en el mundo.

Aunque estas cifras reflejan la urgente necesidad de abordar la planificación familiar, los avances en anticoncepción han sido limitados en las últimas décadas y todavía hoy los hombres no tienen un anticonceptivo oral.

Ahora, un equipo de investigadores del Baylor College of Medicine junto a varias instituciones colaboradoras ha demostrado en modelos animales un novedoso método no hormonal específico para espermatozoides que podría ser una opción prometedora para la anticoncepción reversible masculina humana.

Los detalles del estudio se han publicado este jueves en la revista Science.

Una proteína esencial para la fertilidad en hombres

"Aunque los investigadores han estudiado varias estrategias para desarrollar anticonceptivos masculinos, aún no disponemos de una píldora anticonceptiva para hombres", explica Martin Matzuk, autor del estudio y catedrático del Departamento de Patología e Inmunología del Baylor.

"En este estudio nos hemos centrado en un enfoque novedoso: identificar una pequeña molécula que inhibiera la serina/treonina quinasa 33 (STK33), una proteína esencial para la fertilidad en hombres y en ratones", apunta.

Investigaciones anteriores han demostrado que la STK33 -que está en los testículos- es necesaria para formar espermatozoides funcionales. En ratones, si se elimina el gen Stk33, se vuelven estériles porque generan espermatozoides anormales y con escasa motilidad. 

 En los hombres, tener una mutación en el gen STK33 provoca infertilidad causada por los mismos defectos espermáticos que los de los ratones sin STK33 (llamados ratones knockout Stk33). Y lo que es más importante, los ratones y hombres con estas mutaciones no presentan otros defectos e incluso tienen un tamaño testicular normal.

Por eso, "STK33 se considera una diana viable con mínimas preocupaciones de seguridad para la anticoncepción en los hombres", dice Matzuk.

Hasta ahora, se han descrito inhibidores de STK33, pero ninguno es específico de STK33 ni lo suficientemente potente como para interrumpir químicamente la función de STK33 en organismos vivos.

Un inhibidor eficaz de STK33

En este estudio, los investigadores han descubierto potentes inhibidores específicos de STK33, a partir de los cuales han generado con éxito versiones modificadas para hacerlos más estables, potentes y selectivos.

"De varias de estas versiones modificadas, el compuesto CDD-2807 resultó ser el más eficaz", declara Angela Ku, primera autora del trabajo.

El equipo probó la eficacia del CDD-2807 en su modelo de ratón. "Evaluamos varias dosis y esquemas de tratamiento y luego determinamos la motilidad y el número de espermatozoides en los ratones, así como su capacidad para fecundar a las hembras", apunta Courtney M. Sutton, coautora e investigadora posdoctoral del grupo de Matzuk.

El compuesto CDD-2807 redujo la motilidad y el número de espermatozoides y la fertilidad de los ratones a dosis bajas.

Además, el equipo demostró que los ratones no mostraban signos de toxicidad por el tratamiento con CDD-2807, que el compuesto no se acumulaba en el cerebro y que el tratamiento no alteraba el tamaño de los testículos, de forma similar a los ratones knockout STK33 y a los hombres con la mutación STK33.

"Y lo que es más importante, el efecto anticonceptivo fue reversible. Tras un periodo sin el compuesto CDD-2807, los ratones recuperaron la motilidad y el número de espermatozoides y volvieron a ser fértiles", destaca.

El equipo también presentó la primera estructura cristalina de STK33. "Nuestra estructura cristalina muestra cómo uno de nuestros potentes inhibidores interactúa con la quinasa STK33 en tres dimensiones. Esto nos permitió modelar y diseñar nuestro compuesto final, CDD-2807, para obtener mejores propiedades similares a las de un fármaco", comenta el coautor del estudio, Choel Kim, de Baylor.

A partir de ahora, el equipo seguirá evaluando este inhibidor de STK33 y compuestos similares al CDD-2807 en primates para determinar su eficacia como anticonceptivos masculinos reversibles.